Ainda durante o reinado de seu pai, D. Afonso V, já D. João participava activamente nos destinos do reino, nomeadamente pelo seu desempenho na conquista de Arzila e pela defesa da exclusividade da navegação da costa africana (política do mare clausum). Uma das consequências desta última ação foi a celebração do Tratado de Toledo com Castela, em 1480. No ano seguinte é aclamado décimo terceiro Rei de Portugal (1481-1495).
Durante o seu reinado foi explorada a totalidade da costa ocidental africana, empreendimento em que sobressaem Diogo Cão e Bartolomeu Dias.
Um ano antes da sua morte assinou-se o Tratado de Tordesilhas e começou a delinear-se a viagem dos portugueses à Índia. D. João II chegou a enviar vários emissários por terra, mas morre antes de ver concretizada esta empreitada portuguesa.